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生物治疗国家重点实验室巩长旸团队在Advanced Functional Materials上发表研究论文 2020.12.07

im电竞 近日,生物治疗国家重点实验室巩长旸研究员团队在材料领域知名期刊Advanced Functional Materials(IF:16.836)上发表了题为“Multistage Sensitive NanoCRISPR Enable Efficient Intracellular Disruption of Immune Checkpoints for Robust Innate and Adaptive Immune Coactivation”的研究论文,报道了一种新型多级响应型纳米CRISPR/Cas9递送系统,首次通过胞内阻断方式完成肿瘤细胞CD47和PD-L1双免疫检查点的彻底阻断,实现体内抗肿瘤适应性免疫和固有免疫的双重激活。

im电竞 正常情况下,免疫系统可以识别并清除体内的肿瘤细胞。但是为了生存和生长,肿瘤细胞通过免疫逃逸机制来躲避免疫系统的清除。如今,位于免疫疗法前沿的检查点药物通过阻断免疫检查点,为多种恶性肿瘤的治疗带来了曙光。然而,由于肿瘤的异质性,单一检查点阻断的免疫应答率并不理想,而同时使用多种免疫检查点治疗又不可避免的产生免疫相关毒副作用。尽管双特异性抗体能够解决这一问题,但漫长的研发过程和高昂的研发成本使其临床转化面临巨大的挑战。

现有免疫检查点药物主要以胞外阻断的方式发挥作用,这种方式作用时间较短且阻断不完全。本研究创新设计了一种新型的多级响应型CRISPR/Cas9递送系统MUSE,创新性的通过胞内阻断方式实现安全高效的双免疫检查点的彻底阻断。CD47作为一种“别吃我”(Don‘t eat me)信号,能够保护肿瘤细胞不被巨噬细胞消灭;而PD-L1可以通过结合PD1,抑制T细胞的增殖和抗肿瘤功能,因此,它们是激活抗肿瘤适应性免疫和固有免疫的关键靶点。因此,研究中设计了靶向PD-L1和CD47的多靶点CRISPR/Cas9系统(MT-CRISPR/Cas9 system),在MUSE的高效负载下,能够克服体内多道生理屏障,精准到达肿瘤部位,完成胞内CD47和PD-L1的高效敲除和阻断。小鼠恶性黑色瘤模型治疗结果显示:搭载MT-CRISPR/Cas9的MUSE系统,能够重塑肿瘤抑制性免疫微环境,同时激活巨噬细胞和T细胞的抗肿瘤作用,显著抑制肿瘤的生长,延长小鼠的生存时间。该研究针对目前临床亟待解决的重要难题,提出了一种全新的多靶点免疫治疗策略,为肿瘤免疫治疗提供了新的思路和基因编辑技术应用平台。

im电竞肿瘤生物治疗研究室博士后王宁为该论文第一作者,合作导师、im电竞巩长旸研究员为该论文的通讯作者,华西医院为第一作者单位。该研究相关工作受到国家自然科学基金、华西医院135计划等项目的资助。

原文链接:https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/adfm.202004940

作者:生物治疗国家重点实验室 编辑:史杰蔚 周亮 来源:生物治疗国家重点实验室
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